Resumen
Las moléculas de adhesión celular (MAC) son un grupo de proteínas de superficie que median la adhesión intercelular y la migración celular. La modulación de su expresión regula los procesos de proliferación celular, apoptosis, transición epitelio-mesénquima (TEM) y fibrosis que participan en el desarrollo de la hiperplasia prostática. En este artículo se revisa el papel de dos MAC (integrinas y cadherinas) y su posible valor como dianas terapéuticas en la HPB.
Comentario
Visión general de la hiperplasia prostática benigna
La HBP es una enfermedad frecuente en el varón de edad avanzada. Se caracteriza por aumento de la próstata y comprensión uretral, lo cual provoca síntomas del tracto urinario inferior (STUI).
La hiperplasia prostática se caracteriza por un aumento del número de las células epiteliales y del estroma de la región periuretral de la glándula. Dicho proceso se relaciona con un desequilibrio entre la proliferación y la muerte celular. Los andrógenos, factores de crecimiento y citocinas contribuyen al desequilibrio proliferación/apoptosis de las células epiteliales y el estroma de la próstata. Asimismo, la TEM (proceso por el que las células pierden sus características epiteliales y adquieren un fenotipo mesenquimal) estimula la hiperplasia prostática. Recientemente se ha observado que diversas cadherinas participan en la TEM en el desarrollo de la HPB. Finalmente, la inflamación contribuye al desarrollo de la HBP y la fibrosis supone un factor importante en el empeoramiento de los síntomas de HPB.
Familia molecular de adhesión celular
Las MAC son proteínas de superficie celular que pueden inducir adhesión célula-célula y célula‑MEC (matriz extracelular), influyendo en el remodelado tisular, la fibrosis, la inflamación y la supervivencia celular.
La mayoría son proteínas receptoras transmembranarias que se expresan ampliamente en el epitelio normal, el endotelio y las células inmunitarias.
Integrinas
Las integrinas son receptores heterodímeros que median la adhesión de las células a la MEC y a contrarreceptores de otras células. Se componen de dos subunidades (α y β), siendo el dominio extracelular más largo que el intracelular. La activación de la integrina requiere de la participación del ligando y de las proteínas citoesqueléticas talina o kindlina para activar posteriormente la señalización intracelular y modular comportamientos celulares complejos, como supervivencia celular y apoptosis, proliferación, migración celular, fibrosis y varias transiciones del destino celular.
En el proceso de fibrosis, las integrinas actúan por dos mecanismos: 1) controlando la síntesis y depósito de colágeno; 2) regulando el depósito de la MEC y la activación de factores de crecimiento y diversos procesos celulares.
Cadherinas
Las cadherinas son proteínas transmembranarias de un solo paso que median la adhesión célula-célula; presentan un dominio extracelular y un dominio citoplasmático.
La E-cadherina se expresa en la mayoría de los epitelios sanos, mientras que muchas células cancerosas epiteliales han perdido su expresión. También se observa una disminución de la expresión de E-cadherina en los tejidos epiteliales de algunas lesiones benignas.
Las células mesenquimales expresan N-cadherina, R-cadherina y cadherina-11. A diferencia de la E-cadherina, la N-cadherina está aumentada en diversas células tumorales; su elevación aumenta la adhesión celular y la capacidad de migración y ejerce un efecto antiapoptótico.
Se sabe que las alteraciones de las cadherinas son una manifestación característica de la TEM, manifestada como disminución de E-cadherina y aumento de N-cadherina.
Moléculas de adhesión celular en el desarrollo de la hiperplasia prostática benigna
Las integrinas y las cadherinas están ampliamente expresadas en la próstata, tanto en el tejido prostático sano como en el hiperplásico y en el tumoral.
La clave de la fisiopatología de la hiperplasia prostática reside en el desequilibrio entre la proliferación y la apoptosis celular.
En este sentido, las señales a favor de la supervivencia emitidas por el enlace entre integrinas y ECM podrían favorecer la supervivencia y proliferación celular. El aumento de N-cadherina incrementa la adhesión y migración celular, mientras que la sobreexpresión de E-cadherina induce la apoptosis.
El inhibidor de las integrinas BTT-3033, que interfiere con la interacción entre integrinas y MEC, produce apoptosis celular y detención del ciclo celular en la fase G1, y en grandes concentraciones también ha mostrado un efecto inhibidor de la supervivencia en las células del estroma prostático WPMY-1. Además, se ha observado una disminución de la expresión de las integrinas y una mayor proporción de apoptosis tras el tratamiento con doxazosina en la línea celular PBH-1, lo que sugiere que su efecto en la HBP se basa, en parte, en la pérdida de integrinas.
Las integrinas conectan el citoesqueleto a la membrana y posteriormente conectan la célula a la MEC, lo cual aumenta la contractilidad del músculo liso, por lo que su inhibición podría aliviar los STUI. Por otra parte, la deficiencia de E-cadherina contribuye a la aparición y progresión de la HPB al promover la infiltración inflamatoria y la fibrosis prostática.
En la tabla 1 se resumen los efectos de las MAC en la próstata.
Tabla 1. Efectos de las moléculas de adhesión celular en la próstata
| MAC | Efectos |
| Integrina α2β1 | Promueve la proliferación y la TEM; refuerza la contracción del músculo liso prostático |
| Integrina α3β1 | Aumenta la adhesión celular y proliferación celular |
| Integrina α4 | Aumenta la adhesión celular y migración celular |
| Integrina α5β1 | Aumenta la migración y la invasión; promueve la supervivencia |
| Integrina α6β1 | Promueve la supervivencia celular |
| Integrina αvβ3 | Refuerza la migración y la proliferación celular |
| Integrina αvβ6 | Promueve la migración, invasión y supervivencia celular |
| E-cadherina | Reduce la fibrosis y la infiltración inflamatoria; antiproliferación; atenúa la TEM |
| N-cadherina | Promueve la supervivencia celular; estimula la TEM. |
MAC: moléculas de adhesión celular; TEM: transición epitelio-mesénquima
Moléculas de adhesión celular como posibles dianas terapéuticas en la hiperplasia prostática benigna
Los tratamientos orales actuales para la HPB incluyen los bloqueantes del receptor α, los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y los inhibidores de la 5α-reductasa. Aunque estos agentes son eficaces y aceptables, no siempre previenen la progresión de la HPB.
Las MAC han sido reconocidas recientemente como dianas moleculares prometedoras en el tratamiento de la HPB. Así, el inhibidor de las integrinas BTT-3033 podría disminuir la contracción del músculo liso prostático y aliviar la HBP a través de la disociación de la MEC con las integrinas. El anticuerpo monoclonal dirigido a la subunidad de integrina αv, abituzumab, podría inhibir la activación de muchas vías de señalización de las integrinas que promueven el crecimiento celular y tumoral. Además, podría inhibir las interacciones célula-célula y célula-MEC, así como la invasión, migración y señalización celular.
Las dianas E-cadherina y N-cadherina son otra estrategia terapéutica emergente. Los inhibidores de ROS1 (como crizotinib o foretinib) podrían inducir anomalías mitóticas y multinucleación en células deficientes de E-cadherina, lo que conduciría a una mayor apoptosis y tendría efectos antitumorales. Los anticuerpos monoclonales antagonistas de la N-cadherina inhiben in vitro e in vivo la adhesión célula-célula y también inhiben la proliferación e invasión de las células cancerosas.
ADH-1, otro antagonista de la N-cadherina, bloquea in vitro la adhesión mediada por la N-cadherina, así como la migración y la proliferación en muchos tipos celulares. La pérdida de adhesión inducida por ADH-1 podría aumentar la apoptosis celular asociada a la regulación negativa de las vías de señalización PI3K/ AKT/ Bad. Finalmente, el extracto de hierbas chino antrodan podría disminuir la N-cadherina y aumentar la E-cadherina, inhibiendo así la TEM, el depósito de colágeno y la fibrosis prostática, y aliviar la mayoría de los síntomas de la HPB.
Conclusiones
En conjunto, las MAC están estrechamente relacionadas con la aparición y el desarrollo de la HPB. Las alteraciones de las MAC median la unión célula-MEC y la unión estrecha célula-célula, promueven la infiltración inflamatoria y previenen la detención del ciclo celular. Estas señales pueden luego alterar aún más la relación proliferación celular/apoptosis, promover la TEM y la fibrosis prostática y potenciar la contracción del músculo liso en la próstata, acelerando finalmente la progresión de HPB/STUI. Por otro lado, el bloqueo de las MAC podría ser una diana terapéutica novedosa para la HPB. El desarrollo de nuevos medicamentos dirigidos a MAC específicas será cada vez más importante en los próximos años.
