Abordaje de los pacientes con cáncer de próstata avanzado. Parte I del informe de la ACCCP 2022

Resumen

En este artículo (Abordaje de los pacientes con cáncer de próstata avanzado. Parte I: enfermedad de riesgo intermedio o alto y localmente avanzada, recidiva bioquímica y efectos secundarios del tratamiento hormonal: informe de la Conferencia de Consenso en Cáncer de Próstata Avanzado de 2022) se presentan las opiniones de los expertos sobre una variedad de temas importantes para el abordaje del cáncer de próstata en la práctica diaria, recogidas en el seno de la Conferencia de Consenso en Cáncer de Próstata Avanzado de 2022 (APCCC 2022).

Comentario

En la APCCC 2022, un panel de 105 expertos en cáncer de próstata contestó una serie de cuestiones sobre el abordaje del cáncer de próstata en la práctica clínica. En este informe se muestran los resultados de las votaciones emitidas sobre los siguientes temas:

1. Cáncer de riesgo intermedio o alto y cáncer localmente avanzado.
2. Persistencia del antígeno prostático específico (PSA) y recidiva bioquímica tras el tratamiento definitivo.
3. Abordaje de los efectos secundarios provocados por el tratamiento hormonal.

Se consideró que existía consenso cuando el acuerdo entre los panelistas fue ≥75 %.

1. Cáncer de riesgo intermedio o alto y cáncer localmente avanzado.

Tradicionalmente, la estadificación del cáncer de próstata de riesgo intermedio o alto se ha hecho mediante pruebas de imagen convencionales. Sin embargo, en este campo, la tomografía por emisión de positrones con antígeno de membrana prostático específico (PET-PSMA) ha mostrado mayor sensibilidad y especificidad; la evidencia es particularmente sólida en relación con la superioridad para detectar metástasis. En la APCCC 2022, se obtuvo consenso en las siguientes cuestiones:

• Refinar la clasificación de las metástasis según el sistema de estadificación TMN de modo que incluya las lesiones encontradas en la PET-PSMA.
• Recomendar la PET-PSMA en la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo, pero no en los de riesgo intermedio con buen pronóstico. No se llegó a consenso sobre la recomendación de utilizarla en los pacientes con cáncer de riesgo intermedio con mal pronóstico.
• En caso de que la PET-PSMA estuviera recomendada para la estadificación, hacerla antes, en lugar de tras obtener un resultado negativo o incierto en las pruebas de imagen convencionales.

El PSMA se expresa principalmente en las células cancerosas de la próstata, pero también lo hace en otras células (no es realmente específico de la próstata). De hecho, actualmente no existe ningún método validado (excepto la biopsia) para determinar si una lesión ósea captante de PSMA es realmente una metástasis. Para reducir los falsos positivos, al interpretar las pruebas se deben tener en cuenta la intensidad de la señal y la correlación con los resultados de la tomografía computarizada (TC). En este sentido, se alcanzó consenso en la siguiente cuestión:

• No recomendar pruebas de imagen adicionales en los pacientes con cáncer de próstata localizado si los resultados positivos de PSMA son coherentes con metástasis óseas halladas en la TC de la PET-PSMA. No hubo consenso sobre qué hacer si no había concordancia entre estas pruebas.

Algunos estudios señalan que la resonancia magnética (RM) ponderada por difusión de cuerpo entero puede ser útil para detectar metástasis, aunque su rendimiento podría ser inferior al de la PET-PSMA. En este sentido, se alcanzó consenso en el siguiente punto:

• No recomendar la RM ponderada por difusión de cuerpo entero para la estadificación sistémica en pacientes con cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio o alto.

Los diferentes radiomarcadores pueden dificultar la interpretación de la PET-PSMA. Así, el ⁶⁸Ga-PSMA-11 y el ¹⁸F-DCFPyL se eliminan por vía renal, lo que puede aumentar la señal de fondo en el tracto urinario, mientras que el ¹⁸F-PSMA-1007 se ha asociado con captación inespecífica en la médula ósea. Por eso, algunas guías recomiendan confirmar los resultados positivos de la PET-PSMA mediante otras pruebas. En la APCCC 2022 se preguntó por las pruebas que deberían realizarse a los pacientes con cáncer de próstata localizado que van a someterse a tratamiento local radical del tumor primario y que tienen entre 1 y 3 lesiones óseas con captación intensa de ⁶⁸Ga-PSMA-11, ¹⁸F-DCFPyL o ¹⁸F-PSMA-1007 en la PET- PSMA que no concuerdan con las observaciones de la TC. Aunque una amplia mayoría de los panelistas recomendaron realizar más pruebas, no hubo consenso sobre cuáles deberían hacerse.

Actualmente, no está claro cuál es el pronóstico o el abordaje óptimo de los pacientes con cáncer metastásico diagnosticado mediante PET-PSMA, pero en los que las lesiones no se observan mediante las técnicas de imagen convencionales (TC o gammagrafía ósea). Si bien el tratamiento estándar del cáncer de próstata metastásico es la terapia paliativa sistémica, los pacientes con pocas lesiones y que solo son visibles con técnicas de nueva generación podrían tener una evolución menos agresiva y, por tanto, tal vez podrían beneficiarse del tratamiento local del tumor primario, con o sin tratamiento dirigido a las metástasis y con o sin tratamiento sistémico, en vez de solo con tratamiento sistémico. En la APCC 2022, no hubo consenso respecto al manejo adecuado de los pacientes con cáncer de próstata localizado a quienes se les detectan ganglios linfáticos paraórticos <1 cm o entre 1 y 3 lesiones óseas mediante la PET-PSMA, pero no en las técnicas convencionales.

Varios estudios han evaluado o están evaluando la eficacia de distintos esquemas de radioterapia (RT) en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Respecto a este tema, los panelistas no llegaron a un consenso sobre la dosis recomendada en los pacientes con cáncer de alto riesgo que tienen entre 1 y 3 lesiones óseas en la PET-PSMA que no se correlacionan con los resultados de las técnicas convencionales.

Respecto al tratamiento de los pacientes de alto riesgo, algunos estudios y guías clínicas proponen añadir abiraterona o docetaxel al tratamiento de privación androgénica y RT. En este sentido, se alcanzó consenso en el siguiente punto:

• Añadir tratamiento de privación androgénica durante 2-3 años y abiraterona durante 2 años a la RT local en los pacientes que se clasifican como estadio N0 M0 en las técnicas de imagen de nueva generación y tienen cáncer localizado de alto riesgo Gleason 8-10 o cáncer localizado de muy alto riesgo según la definición del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

De los diferentes esquemas de tratamiento mediante RT —RT externa, RT externa hipofraccionada, RT externa hipofraccionada con braquiterapia de refuerzo o RT estereotáctica corporal—, los panelistas no alcanzaron consenso respecto al más recomendado para el tratamiento del tumor primario en pacientes con cáncer de próstata localizado de riesgo alto o muy alto.

Respecto al beneficio de irradiar los ganglios pélvicos en los pacientes que reciben RT de la próstata, en la APCC2022 se alcanzó consenso en el siguiente punto:

• Irradiar los ganglios pélvicos en los pacientes con cáncer de próstata localizado de riesgo alto o muy alto si el estadio cN0 se definía mediante pruebas de imagen convencionales, aunque no se alcanzó consenso sobré qué hacer si la estadificación se hacía mediante PET-PSMA.

Respecto a la estrategia de tratamiento en los pacientes con ganglios pélvicos afectados (estadio cN1 según las técnicas convencionales o estadio cN0 en las técnicas convencionales, pero ganglios pélvicos positivos en la PET-PSMA) no hubo consenso, aunque la mayoría de los panelistas recomendaron RT junto con alguna opción de tratamiento hormonal.

La RT complementaria puede reducir las recidivas en los pacientes sometidos a prostatectomía radical. Antes de ofrecer esta opción a los pacientes con cáncer de próstata pN1 con PSA indetectable tras una prostatectomía radical con linfadenectomía ampliada, se deben considerar ciertas características, como el número de ganglios afectados o la presencia de factores de riesgo. La mortalidad de los pacientes pN1 aumenta drásticamente cuando 3 o más ganglios linfáticos están afectados, y este escenario de alto riesgo es donde la RT complementaria podría conferir el mayor beneficio. Al respecto, en la APCC 2022 se alcanzó consenso en los siguientes puntos:

• En los pacientes con 1 o 2 ganglios pélvicos afectados sometidos a cirugía radical con linfadenectomía ampliada (estadio pN1 sin factores de alto riesgo), sin metástasis preoperatoria y con PSA posoperatorio indetectable, siempre que se haya recuperado la continencia, se consensuó vigilar y recurrir a tratamiento de rescate solo si aumenta el PSA. Sin embargo, no hubo consenso sobre la estrategia a seguir en los pacientes con ≥3 ganglios implicados o con ≥2 factores de alto riesgo.
• En los pacientes con alto riesgo de recidiva tras la prostatectomía radical (R0) y linfadenectomía ampliada, que tienen un PSA posoperatorio indetectable, con puntuación de Gleason 8-10 y estadio pT3b/4 (pero pN0), siempre que se haya recuperado la continencia, se consensuó vigilar y recurrir a tratamiento de rescate solo si aumenta el PSA. Sin embargo, no hubo consenso sobre el manejo adecuado en los pacientes con estas mismas características, pero R1.

El potencial de las pruebas moleculares para identificar marcadores que ayuden a decidir el tratamiento es prometedor. Sin embargo, no hubo consenso respecto a recomendar este tipo de pruebas fuera del contexto de los ensayos clínicos.

2. Persistencia del PSA y recidiva bioquímica

La persistencia del PSA —definida como la concentración de PSA ≥0,1 ng/ml a las 4-8 semanas de la prostatectomía radical— se asocia con enfermedad más avanzada y peor pronóstico. La PET-PSMA es capaz de detectar cáncer residual incluso cuando los valores de PSA son bajos (sobre todo, cuando son >0,2 ng/ml), mientras que la eficacia de las técnicas convencionales en este contexto es limitada. Por otro lado, no está claro el beneficio de la RT de rescate en los pacientes con persistencia del PSA. En relación con este tema, los panelistas llegaron a consenso en los siguientes aspectos:

• Recomendar la PSMA-PET en los pacientes pN0 con persistencia del PSA sin metástasis preoperatorias.
• Administrar RT de rescate con tratamiento hormonal sistémico en los pacientes con persistencia del PSA, pN0 y 2 o más factores de riesgo, sin metástasis preoperatorias y con un resultado negativo en la PET-PSMA posoperatoria, siempre que se haya recuperado la continencia. No hubo consenso sobre el manejo de los pacientes sin factores de riesgo.

La recidiva bioquímica tras la prostatectomía radical se define como 2 o más incrementos del PSA, cuando este había sido previamente indetectable. Según las guías europeas (clasificación EAU), estos pacientes se pueden clasificar en riesgo bajo (tiempo de duplicación del PSA >1 año y grado ISUP <4) o alto (tiempo de duplicación del PSA <1 año y grado ISUP de 4-5). En la APCCC 2022 se alcanzó consenso en el siguiente punto:

• En los pacientes de riesgo alto según la clasificación EAU, recomendar la PET-PSMA con valores de PSA >0,2-0,5 ng/ml. No se alcanzó consenso sobre el valor de PSA a partir del cual se debía recomendar la PET-PSMA en los pacientes de riesgo bajo.

Respecto al abordaje de los pacientes con recidiva bioquímica de riesgo bajo según la clasificación EAU, se considera que vigilar el PSA es una opción válida. En estos pacientes, si la PET-PSMA es negativa, el pronóstico es más favorable y no está claro que iniciar el tratamiento de forma inmediata mejore los resultados. Sin embargo, solo el 28 % y el 20 % de los panelistas optaron por hacer seguimiento en caso de que la PET-PSMA fuese negativa o no estuviera disponible, respectivamente, mientras que la mayoría de los expertos votaron a favor de recomendar algún tipo de tratamiento activo. Por otro lado, tampoco hubo consenso sobre el manejo adecuado de los pacientes de riesgo alto según la clasificación EAU, independientemente de que tuvieran factores de riesgo de recidiva local.

Algunos estudios sugieren que añadir tratamiento sistémico a la RT de rescate puede ser beneficioso para los pacientes con recidiva bioquímica tras la prostatectomía radical. En este sentido, se alcanzó consenso en la siguiente cuestión:

• Recomendar RT de rescate con tratamiento sistémico en los pacientes con grado ISUP 4-5 y/o estadio pT3/4 en los que el PSA aumenta rápidamente (p. ej., si se duplica en 3 meses), en los casos en los que la PET-PSMA fuese negativa o no estuviera disponible.

Se ha sugerido que el valor de PSA previo a la RT de rescate puede pronosticar la eficacia de añadir tratamiento hormonal a la RT. No obstante, la mayoría de los panelistas recomendaría la RT de rescate junto con tratamiento hormonal sistémico en los pacientes con cáncer de próstata localizado de riesgo alto o intermedio en los que PSA aumenta de forma temprana, independientemente del valor de PSA (aunque no hubo consenso sobre el esquema de tratamiento concreto a seguir).

En los pacientes que, tras completar el tratamiento local, sufren recurrencias en los ganglios pélvicos observados solo en las técnicas de imagen de última generación, se puede valorar la terapia dirigida a las metástasis con el objetivo de retrasar el tratamiento sistémico. En este sentido, se alcanzó consenso en los siguientes puntos:

• Recomendar tratamiento locorregional más tratamiento sistémico en los pacientes con valores crecientes de PSA tras la prostatectomía y 1-3 ganglios pélvicos positivos encontrados solo en la PET-PSMA.
• En caso de recomendar tratamiento locorregional, optar por RT.

Las pruebas moleculares (p. ej., Decipher) podrían ser útiles para predecir la metástasis en pacientes con cáncer de próstata tras la prostatectomía radical, aunque hacen falta más estudios para saber cómo incorporarlas en la toma de decisiones. Los panelistas alcanzaron consenso en el siguiente aspecto:

• Fuera del contexto de los ensayos clínicos, no utilizar pruebas moleculares en los pacientes que, tras la prostatectomía, tienen persistencia del PSA (nunca alcanzaron un nivel de PSA indetectable) o en quienes el PSA aumenta después de haber sido indetectable.

Se ha demostrado la eficacia de combinar la terapia hormonal con la RT de rescate en los pacientes con recidiva bioquímica tras la prostatectomía radical. La mayoría de los panelistas (93 %) recomendarían el tratamiento hormonal combinado con la RT de rescate en los pacientes con valores crecientes de PSA tras la prostatectomía y PET-PSMA negativa, al menos en pacientes concretos, aunque no se alcanzó consenso respecto a cuándo debería iniciarse. Sí se llegó a consenso en los siguientes puntos:

• En caso de recomendar terapia sistémica, optar por la terapia de privación androgénica con un agonista o un antagonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH).
• En caso de combinar tratamiento hormonal sistémico con RT de rescate, optar por el bloqueo del receptor de andrógenos a corto plazo (p. ej., 6 meses).

La recidiva bioquímica tras la RT radical se define cuando el PSA aumenta >2 ng/ml respecto a la cifra más baja alcanzada tras el tratamiento curativo. Estos pacientes se pueden clasificar, según la clasificación EAU, en riesgo bajo (fracaso bioquímico en >18 meses y puntuación de Gleason <8) o alto (fracaso bioquímico en ≤18 meses y puntuación de Gleason ≥8). La PET-PSMA puede detectar recurrencias incluso con valores muy bajos de PSA, por lo que tal vez sería necesario modificar el punto de corte utilizado para definir la recidiva bioquímica tras la RT radical. Aunque no se alcanzó consenso sobre el nivel de PSA a partir del que debían hacerse pruebas de imagen en los pacientes de bajo o alto riesgo, sí se consensuó el siguiente punto:

• De entre todas las técnicas disponibles, seleccionar la PET-PSMA como primer estudio de imagen, tanto en pacientes con riesgo bajo como en pacientes con riesgo alto según la clasificación EAU.

Dada la morbilidad asociada a las opciones de tratamiento local de rescate, conviene confirmar la recurrencia local tras la RT mediante estudio histológico. Sin embargo, no hubo consenso entre los expertos sobre las indicaciones de la biopsia, aunque una amplia mayoría (87 %) votó a favor de hacerla al menos en pacientes seleccionados.

Respecto a los pacientes en los que se confirma la recurrencia local en la próstata tras la RT radical, de riesgo bajo según la clasificación EAU, que no tienen metástasis y que son candidatos a un segundo tratamiento definitivo, no se alcanzó consenso sobre la mejor opción de tratamiento.

Tampoco hubo consenso sobre el tratamiento más apropiado para los pacientes de riesgo alto según la clasificación EAU en los que se confirmara la recurrencia tras la RT radical local, sin metástasis, y que fueran candidatos a un segundo tratamiento definitivo. Lo mismo ocurrió con los pacientes con recurrencia local confirmada tras la prostatectomía y RT de rescate, sin metástasis en las técnicas de imagen. Sí hubo consenso en el siguiente punto:

• En los pacientes con valores crecientes de PSA tras la prostatectomía radical o la RT, en un contexto de bajo riesgo (duplicación del PSA en ≥12 meses o grado ISUP ≤3), si no hay opciones de tratamiento de rescate local y no se observan metástasis en las pruebas de imagen, vigilar hasta que se detecten metástasis. Sin embargo, no hubo consenso sobre la estrategia a seguir en un contexto de alto riesgo.

Sobre el manejo de los pacientes con valores crecientes de PSA y recurrencia en los ganglios pélvicos tras la RT, se alcanzó consenso en los siguientes aspectos:

• Optar por el tratamiento locorregional más terapia sistémica en los pacientes que solo hayan recibido RT en la próstata (no pélvica) y tengan 1-3 ganglios pélvicos afectados en la PET-PSMA. Aunque no hubo consenso sobre el tratamiento de los pacientes que tras recibir RT en la próstata y la pelvis tengan ganglios afectados en la zona previamente tratada, la mayoría de los panelistas (81 %) votaron a favor de recomendar terapia sistémica y locorregional, aisladas o combinadas.
• En caso de recomendar tratamiento locorregional en los pacientes que hayan recibido RT solo en la próstata, optar por la RT.

Finalmente, tampoco hubo consenso sobre la mejor opción de tratamiento en los pacientes con valores crecientes de PSA y recidiva local detectada mediante RM o PET-PSMA tras la prostatectomía y sin antecedentes de RT de rescate.

3. Abordaje de los efectos secundarios asociados al tratamiento hormonal

El tratamiento sistémico del cáncer de próstata puede aumentar el riesgo de efectos adversos cardiovasculares. Aunque podría aconsejarse hacer un estudio cardiovascular antes de empezar la terapia, no hubo consenso en si era realmente necesario o en qué casos debería hacerse. Por otro lado, aunque la mayoría coincidieron en que era preciso evaluar el perfil lipídico en los pacientes tratados con inhibidores de la vía del receptor de andrógenos (IVRA), no se consensuó cuando debía hacerse.

La polimedicación es frecuente en los pacientes con cáncer de próstata avanzado, lo que aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas, especialmente si reciben tratamiento hormonal. Los panelistas alcanzaron consenso en los siguientes puntos:

• Comprobar las posibles interacciones farmacológicas antes de iniciar el tratamiento con IVRA y terapia de privación androgénica en pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas (CPMSH).
• Comprobar las posibles interacciones farmacológicas al prescribir nuevos tratamientos a los pacientes que reciben IVRA.

Los antagonistas de la LH-RH podrían ser más eficaces que los agonistas de la LH-RH para mejorar los síntomas del tracto urinario inferior. Sin embargo, los panelistas no llegaron a un consenso con respecto al tratamiento óptimo para los pacientes con CPMSH y síntomas de vaciado graves.

La terapia hormonal crónica acelera la pérdida de masa ósea, por lo que en algunos casos puede estar recomendado el tratamiento con denosumab o bisfosfonatos. La mayoría de los panelistas votaron a favor de recomendar tratamiento con denosumab o bisfosfonatos al iniciar la terapia de privación androgénica, con o sin IVRA, aunque no hubo consenso sobre si se debería recomendar a todos los pacientes o solo a los de mayor riesgo de pérdida ósea. Sí se llegó a consenso en el siguiente punto:

• En caso de recomendar tratamiento para prevenir la pérdida de masa ósea, optar por la pauta de denosumab cada 6 meses o bisfosfonatos por vía oral o intravenosa cada 12 meses.

En algunas pacientes posmenopáusicas se han producido fracturas vertebrales tras interrumpir el tratamiento con denosumab, pautado para prevenir la osteoporosis. Aunque, para prevenir este riesgo, se ha sugerido administrar bisfosfonatos a los pacientes que dejan el tratamiento con denosumab, los panelistas no llegaron a consenso.

El tratamiento con denosumab o bisfosfonatos aumenta el riesgo de osteonecrosis maxilar. Se llegó a consenso en el siguiente punto:

• Hacer una evaluación dental antes de iniciar el tratamiento dirigido a la osteólisis.

Conclusiones

Los expertos son partidarios de incorporar las técnicas de imagen de nueva generación —en concreto, la PET-PSMA— para estadificar el cáncer de próstata en los pacientes de alto riesgo. No obstante, no está claro que aumentar la precisión de la estadificación mejore los resultados ni está claro cuál es el abordaje óptimo de los pacientes cuando existe discordancia entre las pruebas convencionales y las de nueva generación.

La PET-PSMA se ha posicionado como una de las pruebas de imagen preferidas en la valoración de los pacientes con persistencia del PSA y recidiva bioquímica. Sin embargo, el abordaje de estos pacientes con características tan heterogéneas continúa siendo un reto. Algunos expertos son partidarios de retrasar el tratamiento hasta que las pruebas de imagen revelen un resultado positivo. No obstante, no hay suficientes datos que respalden esta estrategia, que, además, podría ser especialmente cuestionable cuando el PSA aumenta de forma rápida o existen factores de riesgo.

Por otro lado, es importante que tanto los pacientes como los médicos conozcan los efectos adversos asociados a los diferentes tratamientos, sepan que signos y síntomas deben vigilar y qué hacer en caso de que estos aparezcan. También es importante prestar atención a las posibles interacciones farmacológicas, especialmente relevantes en los pacientes con cáncer de próstata avanzado que, en muchos casos, tienen enfermedades concomitantes y están polimedicados.