Introducción
El manejo de los pacientes con cáncer de próstata (CP) suele ser difícil debido a las diferencias biológicas del cáncer entre los pacientes y a la gran variedad de alteraciones genéticas presentes en esta enfermedad.
El análisis transcriptómico y genómico ha generado nueva información sobre el CP y las vías de señalización intracelular que regulan la carcinogénesis en la próstata. La investigación genética ha utilizado el aprendizaje automático (AA) y la inteligencia artificial (IA) para descubrir perfiles de expresión génica útiles para construir modelos estadísticos que predicen desenlaces clínicos y allanan el camino hacia una terapia personalizada.
Las firmas moleculares derivadas de los perfiles de expresión génica se han convertido en importantes herramientas de evaluación del riesgo, que ayudan en la toma de decisiones terapéuticas en el CP, como identificar candidatos para la vigilancia activa, elegir el tipo y la intensidad de tratamiento y determinar el beneficio de la terapia adyuvante o multimodal. Las guías clínicas ya recomiendan clasificadores genómicos basados en el AA (hay algunos comercializados) para mejorar el abordaje de los pacientes con CP.
En este artículo se revisan los últimos avances en los campos de la genómica del CP y de la IA, que se espera que mejoren el manejo clínico de los pacientes con esta enfermedad.
Inteligencia artificial para identificar firmas de alteración genómica
Los algoritmos de AA pueden identificar firmas génicas somáticas y patrones de alteraciones genómicas de interés clínico para predecir el pronóstico del CP y proporcionar una vía para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
En un estudio de Liu y cols., se utilizaron modelos de AA para distinguir biomarcadores epitranscriptómicos en el tejido adiposo periprostático para precedir el CP localizado y el avanzado. En otro estudio, de Xie y cols., se usó el AA para predecir las metástasis linfáticas en función del splicing alternativo, una modalidad específica de la expresión génica. Este estudio reveló que los tipos de splicing alternativo en el CP sin metástasis linfáticas son distintos de aquellos con metástasis linfáticas. De esta manera, se puede detectar este tipo de metástasis antes de la cirugía, lo que permite optimizar los planes quirúrgicos y los tratamientos adyuvantes.
Lin y cols. aplicaron los algoritmos de AA a la secuenciación masiva del ADN libre circulante para encontrar patrones de alteraciones genómicas asociadas con la progresión del CP metastásico sensible a la castración hacia un estado de resistencia a la castración.
La detección de alteraciones en el ADN circulante puede evitar las dificultades de la obtención de una biopsia ósea y permitir el desarrollo de terapias dirigidas.
Genómica basada en la inteligencia artificial en el diagnóstico del cáncer de próstata
La IA es una herramienta prometedora para el análisis de variantes patogénicas en pacientes con CP. Por ejemplo, AlDubayan y cols. demostraron que un método de aprendizaje profundo era superior al método convencional para identificar variantes patogénicas de la línea germinal. De hecho, el mayor número de variantes patogénicas se identificó al utilizar el método aprendizaje profundo y el convencional a la vez, lo que sugiere que la IA puede complementar los métodos tradicionales sin necesidad de reemplazarlos.
La IA también ha sido importante en el análisis del perfil genómico del tejido tumoral o del ADN tumoral circulante para identificar potenciales biomarcadores que distingan el CP del tejido normal y de otras enfermedades benignas. Los modelos de AA pueden analizar datos genómicos complejos y multidimensionales, al analizar simultáneamente muchas características genéticas. Dong y cols. demostraron esta capacidad en un estudio, en el que utilizaron un índice genético calculado a partir de las cantidades de expresión relativas de 30 genes clave para diferenciar muestras de CP de muestras normales con gran precisión.
Por otra parte, varios estudios han demostrado que los algoritmos de IA pueden detectar tumores y establecer su grado de malignidad igual que los uropatólogos expertos. Además, el poder computacional del AA ha permitido integrar datos de imágenes histológicas con técnicas de inmunohistoquímica y genética molecular, para obtener un pronóstico más exacto.
La integración de la IA con los datos ómicos (transcriptómicos, epigenómicos y proteómicos) es otra área prometedora. Por ejemplo, Penney y cols. usaron el AA para predecir tumores de CP frente a tejido normal a partir de perfiles de metabolitos. De forma parecida, Pachynski y cols. utilizaron un algoritmo de IA para investigar las diferencias moleculares, celulares y espaciales entre el CP visible mediante imagen por resonancia magnética multiparamétrica y el no visible, correlacionando estas diferencias con los datos multiómicos.
Ya que cada vez disponemos de más datos genómicos y los algoritmos de IA van evolucionando, se esperan grandes avances en este campo. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los modelos de AA dependen de la calidad y cantidad de los datos con los que se entrenan.
Integrando la IA con los métodos tradicionales se puede obtener un análisis genómico más sólido y completo del CP.
Genómica basada en la inteligencia artificial en el pronóstico del cáncer de próstata
Los algoritmos de AA también se han utilizado para desarrollar modelos predictivos del riesgo de progresión, recurrencia y metástasis en pacientes con CP. Estos modelos integran datos genómicos con variables clínicas, imágenes y otra información para generar puntuaciones de riesgo personalizadas o recomendaciones de tratamiento.
El clasificador genómico Decipher y la red neuronal artificial P-NET predicen de forma precisa las metástasis en los pacientes con CP, en función de sus perfiles genómicos.
Zheng y cols. desarrollaron un nomograma genómico-clinicopatológico para predecir la invasión linfática y Zhang y cols. definieron un método de predicción de riesgos utilizando el estado de metilación de 6 islas CpG generado por AA, capaz de predecir el pronóstico de muertes específicas por cáncer o recurrencias bioquímicas.
Por otra parte, Cheng y cols. identificaron, mediante algoritmos de AA, una nueva firma pronóstica basada en la diferente expresión de ARN largo no codificante relacionado con la cuproptosis, una forma de muerte celular programada. Vieron que la firma se asociaba con varios rasgos clínicos y otras características, como la infiltración de células inmunitarias y la sensibilidad a fármacos, entre otras. Así, en función del perfil genómico único de cada paciente, se podría ofrecer un tratamiento más personalizado.
También se ha utilizado el AA para identificar genes pronósticos específicos relacionados con el CP y para encontrar biomarcadores pronósticos basados en el ADN. Por ejemplo, Sheperd y cols. emplearon un enfoque de bosque aleatorio para identificar una combinación específica de 5 ARNm que podían distinguir entre una puntuación de Gleason alta o baja, y Liu y cols. exploraron los fragmentos derivados del ARNt para determinar el pronóstico del CP. En ambos estudios, la combinación con métodos tradicionales (el PSA en el primer caso y la puntuación de Gleason en el segundo) mejoró los resultados.
Estos estudios demuestran la utilidad de usar el AA para analizar genes relacionados con el CP para mejorar la predicción del pronóstico de la enfermedad, especialmente cuando se combina con métodos tradicionales.
Genómica basada en la inteligencia artificial en el tratamiento del cáncer de próstata
Seguimiento de la enfermedad y respuesta al tratamiento
Al analizar la composición genética de las células de CP e integrarla con los modelos de IA, los urólogos pueden obtener datos objetivos de las características de los tumores. Esto permite llevar a cabo una medicina personalizada, con intervenciones hechas a medida para optimizar los resultados.
Dejong y cols. utilizaron un modelo de predicción basado en AA, entrenado con datos de la cohorte CPCT0-2, capaz de predecir la respuesta a la enzalutamida y la abiraterona del cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, con un área bajo la curva de 0,82. Por su parte, Chawla y cols. crearon un modelo predictivo de AA ―llamado Precily― con el fin de predecir la respuesta al tratamiento en función de la expresión génica, y demostraron que sus líneas celulares eran más sensibles a los fármacos específicos para la vía de señalización PIK3Kinasa/mTOR. Snow y cols. entrenaron con éxito (42 de 44 predicciones correctas) una red neuronal profunda para determinar la respuesta a darolutamida de unas células tumorales con mutaciones de ganancia funcional en los receptores de andrógenos.
La AI también se ha utilizado para evaluar las características genéticas de las células del CP para entender mejor qué factores pueden llevar a las diferentes respuestas al tratamiento. En este sentido, Xie y cols. usaron una red neuronal artificial para clasificar a los pacientes de CP en dos categorías, según el subtipo molecular del plasma, lo que permitía predecir la respuesta a la inmunoterapia.
Estos estudios destacan la capacidad de la genómica basada en la IA para identificar firmas genéticas que pueden proporcionar información para mejorar los regímenes terapéuticos.
Recurrencia
Varios estudios han intentado combinar la genómica con la IA para entender mejor los principales factores que explican la recurrencia bioquímica (RBQ). Algunos estudios han identificado genes específicos pronósticos de RBQ. Fan y cols. identificaron una biofirma de 3 genes asociada con la angiogénesis para predecir la RBQ en el CP, utilizando un método de AA entrenado con datos de secuenciación de ARN; obtuvieron un área bajo la curva >0,65 en el grupo de validación. Vittrant y cols. identificaron una firma de 3 biomarcadores mediante un modelo de bosque aleatorio, que predijo la RBQ con más exactitud (74,2 %) que las variables clinicopatológicas (69,2 %).
La IA también se ha utilizado para identificar biomarcadores de interés en la predicción de la RBQ. En este sentido, Huang y cols. crearon un método de IA mediante una red neuronal convolucional profunda que identifica regiones patológicas de interés, entrenado con imágenes de la base de datos de adenocarcinoma prostático de The Cancer Genome Atlas, que es capaz de predecir la RBQ a 3 años con un área bajo la curva del 0,78. Por otra parte Pinckaers y cols. desarrollaron un biomarcador morfológico utilizando un sistema de aprendizaje profundo, capaz de predecir la velocidad de la RBQ con un cociente de probabilidades (odds ratio) de 3,32 (IC 1,63-6,77; P = 0,001).
Estos estudios reflejan el potencial de la IA para predecir la RBQ, lo cual tiene aplicaciones importantes en el tratamiento de los pacientes con CP.
Conclusiones
El estudio del CP desde un punto de vista genómico se puede beneficiar mucho del poder computacional y de reconocimiento de patrones que ofrecen los modelos de AA. En la clínica actual ya se están utilizando clasificadores genéticos comerciales basados en AA ―como Decipher, Oncotype Dx Genomic Prostate Score y Prolaris― para predecir resultados y guiar el manejo de esta enfermedad. Este tipo de modelos también se están aplicando a nuevas biomoléculas para identificar firmas relacionadas con la metástasis y la progresión de la enfermedad.
Por otro lado, el uso de la IA para entender los factores genéticos del CP permitirá crear estrategias de tratamiento a medida, basadas en el perfil genómico del paciente.
Las herramientas de IA facilitarán un cambio de paradigma, desde el tratamiento del CP basado en las guías hacia la atención personalizada y de precisión de cada paciente.
ES-NPR-2400042
